【科技．未来】疫苗研发姗姗来迟 只能预防下次爆发？
另一些科学家正与时间竞赛。在新型肺炎病毒的基因序列公开后，各实验室争相设计疫苗，以新的方式加快研发。2017年在达沃斯成立的非营利组织“流行病防备创新联盟”（CEPI）正资助免疫疗法技术公司Inovio、药物开发商Moderna和澳大利亚昆士兰大学三支团队，以快速反应平台（rapid response platform）研发新型肺炎疫苗。
承接上文：【科技．未来】全球疫情大爆发 科学家如何利用AI抗疫？
传统上，制作疫苗需要病毒的样本，科学家一般会用化学剂把病毒灭活再放进疫苗。已灭活或经削弱的病毒注射到人体后，免疫系统能记认病毒抗原（antigen），当病毒再次入侵时就能诱发出快而强的免疫反应。相比以往直接注射抗原到人体内的做法，新方式研发的疫苗把指令以RNA或DNA形式传送至体内，令身体自行产生病毒蛋白，从而诱发免疫反应。
Inovio和Moderna正采用新方法，分别以DNA和mRNA来研发疫苗。这种方法毋须培养完整病毒，只要针对一个病毒辨别和制造指令，就可在这基础上修改，来制造对付类似病毒的新疫苗。Inovio主席兼行政总裁Joseph Kim形容，这种疫苗就像录音带播放器，其针对的新病毒和新基因序列就如录音带，可以更换，随插即用。澳大利亚昆士兰大学正在研制的“分子钳”疫苗便能以“换带”方式来加快制作另一种病毒疫苗的速度，该疫苗以修改病毒用以感染细胞的一种蛋白的基因，令其状态更为稳定，从而让人体免疫系统更易攻击它。
这些技术大幅缩减疫苗研制的时间。Inovio在中国公布新型肺炎病毒基因序列后，仅花三小时就设计出疫苗，并声称最快可于今年夏天临床测试，顺利的话可在年底大量生产。CEPI疫苗研发总监Melanie Saville对此甚为乐观：“疫苗正常要数以年计的时间才可临床试验，我们正在使用的技术可以加快进度。从辨认病毒序列到研发疫苗、完成所有临床前测试、生产，在16周内进入临床试验阶段。”
当然，对疫苗的最大疑问，自然是会否来得太迟？但即使疫苗面世之时疫情已经受控，就如SARS和MERS之时，CEPI行政总裁Richard Hatchett亦认为仍有意义：“这未必能在疫情爆发早期有所帮助，但若我们能及时研发出疫苗，在后期会是重要工具。”
Moderna行政总裁Stéphane Bancel也同意，即使疫情减弱，疫苗仍有其需要，因为病毒一直有重临的可能。英国里兹大学（University of Leeds）分子病毒学教授Nicola Stonehouse则认为，现时研发疫苗可以“帮助控制未来的疫症爆发。研究过程所得可以应用到日后的计划。即使不是应用在这次疫症，它可以用到下一次爆发，肯定是好事”。
曾参与SARS疫苗研发的贝勒医学院（Baylor College of Medicine）分子病毒学及微生物学教授Peter Hotez对是次疫情有另一番感受：“全世界错过的一件事，是我们本应该对冠状病毒的风险有更高警觉。这已经是二十一世纪第三次大爆发。这带有一个讯息，我们需要以对待流感的同样程度关注冠状病毒。可悲的是，当SARS过去，对SARS疫苗的投资热情变为零。若全球的卫生界别有继续研制和储备疫苗，今天可能已经有某种疫苗可用。”
传染性认知不充分
要预防下一次的疫症爆发，在研发疫苗背后，有少数科学家正在真正、更根本地加深对冠状病毒的认识。自SARS爆发后，科学家察觉到他们或许应该更注意冠状病毒。在一些公开基因组资料库，不难搜寻到数以万计冠状病毒序列，有些出现在羊驼、刺猬、白鲸等身上，当然有很多是在蝙蝠身上，但一直只有很少人进行过相关实验，包括找出这些冠状病毒的特性、如何进入宿主体内、有几大可能传播至人类等。“我意识到真的有很大量数据，而我们所知的是多么的少。”美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）洛矶山实验室后博士研究员Michael Letko说。
Letko对《连线》（Wired）杂志解释，在2007年2月，一支中国研究团队发表了冠状病毒HKU4-CoV的棘蛋白（spike protein）序列，那是来自他们在广东省一个洞穴中收集的蝙蝠血液。五年后，MERS在沙特阿拉伯爆发，当科学家把MERS病毒排序，发现它用来攻击人类细胞的蛋白几乎与HKU4-CoV所用的一样，但当初却无人发现HKU4-CoV的蛋白序列与它感染人类能力之间的关连。“若在MERS爆发时有这数据，科学家或可更快知道它的传播方式，以及什么药物有效。”
因此，Letko想建立一个资料库平台，测试全球收集到的冠状病毒基因组，看看哪些最有可能感染人类细胞。在动物界，无时无刻都存在成千上万的冠状病毒，但只有少数曾经传播至人类，Letko设想，若能知道为何只有这些病毒如此特别，或可制造一个预测系统来预告哪些病毒或有可能传染人类。
为此，Letko在2018年建立了一个合成病毒粒系统，让他替换病毒棘蛋白的“受体结合域”（RBD）。冠状病毒利用棘蛋白进入宿主细胞，继而复制和扩散。绝大部份冠状病毒的棘蛋白都近乎一样，除了RBD的部份，其形状的细微差异决定病毒可以感染哪些细胞。Letko的合成病毒粒可像真正病毒进入细胞，但缺少复制繁殖的关键部份，而被换成会发出黄绿色萤光。这样，当Lekto把它们与一些改造成表达人类受体的仓鼠细胞接触，看看哪些会发出萤光，就可测试出哪些序列的RBD有能力通过受体。
去年1月起，Letko从所有已知序列中的乙型冠状病毒（betacoronavirus）着手，辨认它们的RBD并仔细分类。虽然它们基因各异，但很多都有共同的RBD。之后，Letko把这些病毒的序列使用到他的合成病毒粒，以一些细胞进行测试，把它们的潜在感染能力分级。
Letko既希望他的努力可以帮助药厂和公共卫生机构找出线索，控制是次疫症，同时也希望有助防止下一次疫症爆发。他在对乙型冠状病毒的研究发现，有些现时在蝙蝠身上的病毒分型有可能会感染人类。他希望进一步研究这些病毒，当下一次突然爆发疫症时，就有相关数据可用。“最终目标是预测溢出事件（即在动物身上的冠状病毒感染人类）。要做到这一点，你就要知道现时正在动物中循环的病毒，哪些有能力感染人类。若有了这种工具，我们就可尽早看到潜在危机。”
相关研究欠持续性
这种科研工作过往之所以匮乏，除了技术和成本的局限，更大原因是像SARS和MERS疫苗研发无疾而终所反映的，对冠状病毒欠缺持续研究，每每只在疫症爆发过后才引起研究热潮，疫情一过，相关研究热情也随之退却。2003年SARS爆发后，标题或摘要含有“冠状病毒”一字的研究论文大幅增加，但随着疫情受控、资助不再，相关论文发表从2004年约1,000篇的高峰跌至2011年不足600篇。到MERS出现后又再改变，相关研究自2013年起连续几年增加，但在2017年再度回落。
这固然与研究资助有莫大关系。NIAID所长Anthony Fauci回想，在SARS爆发前，研究所每年约有300万至500万美元投入到冠状病毒研究；爆发后一至两年间，资助翻了10倍至5,100万美元，但几年后就回落；到2000年代末期，平均每年约2,000万美元。Baric的实验室研究助理Lisa Gralinski也说，虽然在MERS后研究资助稳定了，但没有回到SARS后的高位。Fauci透露，NIAID在冠状病毒研究所获得的资助维持在每年约2,700万美元。
这种消长循环也影响新人入行。事实上，传媒在最近疫情中争相访问的各路专家、学者，当中只有少数是真正从事冠状病毒研究。Perlman向医学媒体《STAT》透露：“当这波新的传染病展开时，我们大概有三至四人回答了大部份的查询，因为只有很少人真的在做这方面的研究。我训练了很多人，但大多数人都没有进入冠状病毒学领域。”
得克萨斯大学医学分部（UTMB）微生物学及免疫学系副教授Vineet Menachery也有类似观察：“令我意外和震惊的是，这研究圈子与二十年前SARS未出现时没有多大分别……在冠状病毒研究领域方面，人手不是很多。”他自2010年起研究冠状病毒，师从Baric，从科研角度来看，他的工作固然意义重大，但从前景而言，则颇为“冒险”：“你能否在冠状病毒方面建立事业，确实是一个问号。”
Gralinski补充：“在SARS和MERS分别出现的十几年间，当你申请研究资助时，真的要考虑一个更大的背景，令它似乎对大众和国家卫生研究院真的很有意义。”正是这种不确定性，令不少科学家选择了从事其他研究。研究冠状病毒的科学家寄望，随着全球再次面对冠状病毒爆发，深入研究更有必要。毕竟，对于今次疫症，就如Sheahan所说：“这不会一次就完，将来仍会发生。”
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上文节录自第202期《香港01》周报（2020年2月24日）《只能预防下次爆发？ 科研抗疫总姗姗来迟》。
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