【科技．未来】新药研发低迷　AI可如何颠覆生态

众所周知，研发新药的路途极之艰难，耗费极多资金和时间，而最终能通过临床试验和监管核准而面世的药少之又少。不过，制造了Deepfake和AlphaGo的人工智能（AI）技术，竟已帮助科学家在制药方面取得一些初步成果。AI可如何带领制药业走出研发困局？

现时要推出新药到市场成本甚高，也极花时间。根据塔夫茨大学药物开发研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）研究，大部份潜在新药都在测试阶段失败，成功推出一种新药或需要多达十年和26亿美元。

但是，在本月初刊于《自然：生物科技》（Nature Biotechnology）的研究论文中，AI初创公司Insilico Medicine与多伦多大学研究人员合作，仅花21天就创造出30,000个针对纤维化（fibrosis）蛋白的分子结构。他们在实验室中合成了其中六个化合物，四个化合物在生化检测中显示活性，两个在细胞测试中得到验证，当中在老鼠身上最为有效。研究人员总结，这分子对抗该蛋白甚为有效，并展现出“类似药物”的特质。整个过程仅花了46天。

他们使用了两种常见的AI技术：生成对抗网络（generative adversarial networks，GANs）和强化学习（reinforcement learning）。Insilico的系统审视过往对于该药靶有效的分子的研究和专利，而得出的新结构中，把可于实验中合成的列为更优先级别。过程类似化学家寻找新疗法，但速度更快。

没有参与研究的加州大学三藩市分校（UCSF）生化学家Adam Renslo如此点评：“看到AI被训练为有点像药物化学家般思考，很酷。”传统上，以电脑开发药物都只是以蛮力方式，从数以百万计的潜在结构中寻找，而成效有限。“这演算法涉及创造过程，不只是数据挖掘。”Renslo说。

AI预测准过人类

或许AI已经能够像化学家那样思考，甚至已有点超越之势。DeepMind的AlphaGo早已在围棋盘上，证明它比李世乭、柯洁等围棋大师优势。去年12月，DeepMind首次介绍了AlphaFold，是一个设计为预测蛋白质折叠（protein folding）的演算法。在墨西哥举行的第13届蛋白质结构预测检定（CASP13）中，AlphaFold在预测蛋白质形状上，击败了一众经验老到的生物学家。

比赛如此进行：参赛队伍会收到90个蛋白质的氨基酸线性序列，这些蛋白质的立体形状已知但未曾公开，参赛队伍要计算推测这些序列会如何折叠，猜中最接近答案的次数最多者胜。过往未曾参赛的DeepMind，其AlphaFold平均表现比其余97队参赛者更准确。比赛创办人及美国马里兰大学计算生物学家John Moult指，尤其是在最困难的43个测试中，AlphaFold平均比其他队伍准15%。这90个蛋白质之中，有43个没有提供其他资讯可辅助推测形状，AlphaFold对其中25个的推测都是最准确的，而排第二的队伍仅有3次最为接近。

蛋白质由氨基酸串连而成，其序列会决定蛋白质的形状，而形状又决定功能。例如抗体的Y字形结构，让它能侦测和标示致病微生物，让免疫系统将之阻碍或消灭。能预测蛋白质形状对科学家之所以重要，在于可对它们在人体中的作用有基本理解，也有助诊断和治疗一些相信是蛋白质折叠错误引起的疾病，例如阿兹海默症、柏金逊症、亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease）、囊状纤维化（cystic fibrosis）等。

但单凭遗传序列来找出蛋白质的立体结构，是科学家数十年来面对极之复杂的挑战。困难在于氨基酸残基（residues）会形成长链，而DNA只含有氨基酸残基序列的讯息，所谓“蛋白质折叠问题”，就是预测这些长链会如何折叠成蛋白质立体结构。蛋白质愈大，结构可能性愈多。美国分子生物学家利文索尔（Cyrus Levinthal）就曾在1969年说过，要知道蛋白质折叠结构的每个可能性，需时或比宇宙的年龄更长。

过去五十年，科学家可以在实验室中利用诸如低温电子显微镜（cryo-electron microscopy）、核磁共振光谱法（NMR）、X射线结晶学（X-ray crystallography）等技术，判断蛋白质的形状，但这些方法都牵涉大量反复试验，找出每个结构的过程费时而昂贵。“若我们可认识蛋白质，就可学习自行制造。”在DeepMind专门研究蛋白质折叠的科学家John Jumper说。

当然，这个题目本身也很适合DeepMind。自2006年起，DNA采集、储存、分析等数据都有爆发性增长。正如哈佛大学系统药理学实验室研究员Mohammed AlQuraishi解释：“一间像DeepMind般的公司可以取得一点成果，我认为蛋白质折叠是一个很好的起点，因为它是一个定义很清楚的问题，也有可用的数据，几乎可以当它单纯是一个电脑科学问题来看待。”更不要忘记有Google母公司Alphabet的庞大演算力和财力支持。

华盛顿大学蛋白质设计研究所总监David Baker也是CASP的搞手和参赛者。他解释，DeepMind科学家利用前人的努力，建立了两套演算法策略。首先，透过比较大量其他蛋白质的基因组数据，AlphaFold能够更好地破解，哪些氨基酸配对在已折叠的蛋白中最可能绕在一起；其次，相关比较也有助他们推测，相邻氨基酸结合时最可能的距离和角度。有相关评估证明，这两种进路都是愈多数据表现就会愈好，故非常适用于AlphaFold这样擅长从分析大量数据解决问题的机器学习演算。

而在7月，澳大利亚福林德斯大学（Flinders University）医学院教授Nikolai Petrovsky更声称，其开发的人工智能程式SAM，研发出新流感疫苗，开创全球先河。一般每年接种的季节性流感疫苗都是对抗四株流感病毒，而具体挑选哪4株，则会由世界卫生组织（WHO）对南北半球的流感数据进行分析，从而预测下一轮流感季节流行的病毒株来建议疫苗配方。

Petrovsky解释：“我们要以一组已知可激发人体免疫系统的化合物，以及另一组无效的来教导AI程式，它的工作是要学懂自行分辨哪些药物有效，哪些没有。接着，我们开发了另一个程式，可产生数以兆计不同化合物，再把它们全部交给SAM分析，判断哪些可能是有用的人类免疫药物。”然后团队就会挑SAM所辨认的头几个，在实验室中合成。“我们已从动物测试知道，那疫苗对于流感极之有效，比现有疫苗更好。现在，我们只需要在人体上确认。”这研究得到美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）资助，会在美国展开为期12个月临床测试。

押注AI走出困局

这些以AI制药的初步成果，或许是制药业将面临重大变革的早期迹象。AI制药公司twoXAR行政总裁Andrew Radin指，现时光是由初步意念到展开动物测试阶段，一般就已经要花四至六年。也有些研究估计，每十个能够成功进入到人体临床试验的疗法，只有一个最终能成为药物推出市面。

英国最大药厂葛兰素史克（GSK）副主席Tony Wood坦言：“在哪一个行业你可以接受这10%成功率？若我们能翻一倍至20%也将会非同小可。”美国制药初创公司Recursion Pharmaceuticals共同创办人及行政总裁Chris Gibson则对《彭博》说：“若我们想了解人体生物学其余那97%，就需要承认这对于人类来说实在太过复杂。”

据创新基金Nesta在2018年报告，尽管公私营投资明显增加，生物医学科研的生产力在过去五十年持续下跌，开发新药成本愈来愈高。报告指，“以指数上升的开发新药成本，直接反映于所花费投资的低回报率。一个近期估算指出，全球最大药厂们的回报率是3.2%，远远低于他们的资金成本。”四大会计师行之一的德勤（Deloitte）也发现，新药研发的投资回报率是九年来最低，由2010年10.1%跌至2018年1.9%。

DeepMind行政总裁Demis Hassabis认为，这些不断上升的失败成本会令制药业愈来愈保守：“若你看看绝大部份药厂的行政总裁，他们都不是科学家，而是来自财务或销售部门。这反映了什么呢？这意味着他们所做的是，尝试从已经被发明的东西中榨取更多，削减成本或改善销售，而不是研发新事物。因为这样风险更大，也无法轻易把它放到报表之中。这根本不容许天马行空的创意……不是能够让你尝试把火箭着陆月球的行事方式。”

所以，AI就似乎成了研发新药的未来。世界经济论坛去年也把AI制药的应用，列为年度十大新兴科技之一：“AI正开始增加分子设计和合成的效率，令过程更快、更容易和更便宜，同时减少化学物浪费。”根据《彭博》在7月引述PitchBook数据，风险投资去年就对研制药物的AI初创公司投入了10亿美元，远比2016年2.37亿为多；而本年至今已投入了6.99亿。

AlQuraishi则提醒，DeepMind“基本上大比数打败了所有人”，若药厂不认真看待的话，或许会被迅速抛离。一些大药厂也开始意识到这危机。美国药厂默沙东（MSD）的计算化学副主席Juan Alvarez说，机器学习方法对于研发药物“将会很关键”。默沙东现正开发AI工具，协助其化学家加快制造化学物质阻挡异常蛋白的过程。瑞士药厂诺华（Novartis）生化及治疗数据科学主管Jeremy Jenkins就说：“人人都在这领域中赶上潮流，就像是一只大船改变方向，而我认为这些方法的规模最终会扩大至我们整个公司。”

因此，他们也开始与一些初创公司合作。前史丹福大学机器学习专家Daphne Koller创立的Insitro，本年4月就与美国生物制药大厂吉利德（Gilead）签订可达10亿美元的合同，合力研发治疗非酒精性脂肪肝（NASH）的药物。同月，英国药物研发初创公司Exscientia宣布已制成一种或可治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的分子，将与葛兰素史克进行临床测试；美国药厂阿斯利康（AstraZeneca）也与英国初创公司BenevolentAI合作，将就肾病和肺纤维化找出疗法。美国药厂安进（Amgen）药物研究员Angel Guzman-Perez就认为，AI另一优势是它也有其独特的想像力：“可能会走向一个人类不会前往的方向。”

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上文节录自第181期《香港01》周报（2019年9月23日）《新药研发低迷　人工智能可如何颠覆生态》。

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