【科技．未来】巧用遗传法则 基因驱动潜力庞大
疟疾，在发达国家或已甚为罕见，但在非洲，每年仍然影响数以亿人计。一种名为“基因驱动”（Gene Drive）的技术或可令疟蚊不再传染疾病，甚至令整个物种从此灭绝。不过，这些经基因改变的蚊至今仍未离开过实验室。而近日另一美国团队首次在哺乳类动物试验基因驱动的结果，也提醒了我们：这项技术仍有待改良。到底基因驱动需要克服什么难关？而人类又应否或如何利用它的庞大潜力？
在非洲和美洲，一只雌性疟蚊足以令人发烧、发冷、屙呕肚痛、贫血，甚至器官衰竭致死。据世界卫生组织统计，在2016年仍有2.16亿宗疟疾感染个案，在91个国家导致44.5万人死亡，主要是撒哈拉以南的非洲地区（sub-Saharan Africa）不足五岁的婴幼儿。
如何让疟疾消失，是加州大学尔湾分校（UC Irvine）遗传学家詹士（Anthony James）困扰了逾20年的问题：首先如何让蚊不带疟疾？然后如何让这种蚊大量而迅速扩散？基因驱动就是答案。
利用遗传法则 变异品种扩散
基因驱动不是人类发明，它早已蕴藏于自然之中，人类最早在1880年代末已经观察到这种“自私遗传元素”（selfish genetic element），它在遗传时能有更大机会散播。但直到1960年代，才有科学家想到用来应付蚊传播疾病，生物学家卡历（George Craig）和另外二人提议让埃及斑蚊（Aedes aegypti）后代性别比例倾向雄性，因为只有雌性才会叮人，并同时传播登革热、黄热病、寨卡等疾病。惟编辑基因的技术一直困难。
2012年终于迎来突破。一种名为CRISPR的抵御外敌机制，被发现配合Cas9蛋白就可以变成“基因剪刀”，编辑基因顿时变成文字软件般的搜寻、复制、贴上般方便、便宜、准确。而且只要在生殖细胞（germline cells）而非体细胞（somatic cells）上编辑基因，变异将不限于被编辑的个体，更会遗传到后代。生物学家艾斯维（Kevin Esvelt）是第一个看到这项新技术应用于基因驱动潜力的人。2014年他与遗传学权威佐治（George Church）及另外两名研究人员共同发表了论文，解释如何以CRISPR制作基因驱动。
约两年后，加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）生物学教授拜亚（Ethan Bier）的团队，在斯氏疟蚊（Anopheles stephensi）以CRISPR和基因驱动散播可抵抗疟疾寄生的基因，并把眼睛转成红色，以便辨认基因有否改变。他们只以两只经基因驱动的雄蚊开始实验，与30只野生、白眼的同类交配两代后，约一个月内繁殖了3,894只后代，当中3,869只，即99.4%都是红眼的。
遗传学先驱孟德尔（Mendel）指出，雌雄繁殖，其后代会从父和母各遗传一半DNA，照理不可能几乎全部红眼。而基因驱动却是这样“玩弄”机制：以CRISPR在蚊的生殖细胞上改变基因，在其后代，一种酶（蛋白）会剪开遗传自野生型的染色体，将之强行改变为变异的版本（图一蓝色部分）。只要把这些蚊释放到自然，只需约一年可以让所有的疟蚊变成不再传播的疟疾品种。除了改造成无法传染疟疾，另一方法是抑制蚊的数量，例如让雄蚊存活机率较高，或雌蚊不育，最终整个种族就会灭绝。
赶尽外来物种 杀绝农业害虫
既然可以控制物种的特性、性别或数量，在预防疾病以外，外来物种和农业害虫的长期烦恼也有望解决（图二）。美国被原生于亚洲的斑翅果蝇（Drosophila suzukii）入侵，比起只能在腐烂果实中产卵的当地原生果蝇，斑翅果蝇尾部有尖锐的产卵管，可刺穿仍在成长的果实产卵，美国农业因而每年损失七亿美元。
外来物种在岛屿最为严重，虽然岛屿只占全球土地5%，但八成的生物绝种和四成的动物濒危都发生于岛屿之上。透过海难或水手大举入侵澳大利亚和新西兰的鼠类（rodents）、袋貂（possum）、野猫（feral cats）等，会猎食年幼候鸟或对牠们毫无抵抗力的原生动物。保育组织行政总裁费林明（Atticus Fleming）指，在澳大利亚有数以百万只野猫：“基本上，野猫在澳大利亚就每分钟杀害2,000只原生动物。”
曾有人拍到，在南太平洋Gough Island上的信天翁（Albatross）被鼠类咬食：
不论外来物种还是农业害虫，素来共同问题在于依赖强力的毒药。当全球九成岛屿都受外来鼠类侵扰，用药就需要大量人手，效率低之余还可能同时伤及无辜。比老鼠药抗凝血剂（warfarin）毒100倍的“可灭鼠”（brodifacoum），虽然鼠类服后会流血至死，但其他不幸吃了中毒鼠类的秃鹰或鸥类也同样死亡；美国果园大约十年前起喷洒除虫菊精（pyrethroids）杀虫水，却同时杀害其他昆虫，例如蜜蜂。有时甚至像野猫，只爱猎食活生生动物，设陷阱或诱饵也无用。能让他们自行消失的基因驱动，似乎是一条出路。
基因驱动非万能 业界、科研另辟蹊径
不过，基因驱动并非万能。生物的特征和行为与基因的关系复杂，现时人类仍所知甚少，光是要找出控制某个特征的基因就要花一大轮工夫，改变成想要的就更难。再者，CRISPR也不是百分百有效，还有靶外效应（off-target）风险，即造成目标以外的基因改变，后果无从预测。
而且，基因驱动只会随繁殖一代一代扩散，所以繁殖周期快的生物，例如老鼠、鱼、昆虫等比较快见效；像袋貂一年只繁殖一次，可能需要很多年才能赶尽杀绝。
何况，基因驱动现时只在蚊、果蝇和酵母上证明有效，在其他物种的成效仍然未明。UCSD遗传学家谷巴（Kim Cooper）带领的团队率先在全球以哺乳类试验基因驱动，本月初发表了研究成果。他们试图把实验室老鼠（Mus musculus）外皮变成白色。但突变并非每次都成功，基本上只在雌性胚胎见效，平均成功率只有73%。实验中相对低的成功率，表示这项技术需要经过多代繁殖才能散播至整个族群，亦即留下充足时间让一个品种演化出抵抗性（resistance），基因驱动就会失效。
伦敦帝国学院（Imperial College London）研究员诺兰（Tony Nolan）在传播疟疾的甘比亚疟蚊（Anopheles gambiae）加入雌性不育的基因驱动，经过四代繁殖后就消失，疟蚊经演化后重拾生殖能力，并阻止了基因驱动继续扩散。诺兰解释：“减少蚊作为疾病载体是至今较有效控制疟疾的工具，以此目的设计的基因驱动将有巨大潜力。但它并非万能，就像细菌对抗生素产生抗药性，基因驱动也可能有抵抗性。”
基于这些限制，也有人在基因驱动以外另辟蹊径。例如保育联盟“基因生物控制外来鼠类”（GBIRd）成员及遗传学家泰列基（David Threadgill）的团队，正尝试改良一种名为t-haplotype、天然存在于小鼠身上的基因驱动，加入一条额外Y染色体，让后代只有雄性，长远减少数目。
而以2050年赶绝全部外来的捕猎物种为目标的新西兰，正研究基因毒药（genetically targeted poison）：从猎食物种的DNA序列找出其弱点，开发只对这物种有害的毒药。新西兰生物遗产全国科学挑战（Biological Heritage National Science Challenge）总监拜林（Andrea Byrom）就认为：“基因驱动仍然只是理论。基因毒药才比较接近推出市场。”
不过，基因驱动若要实际应用，就要把这些生物释放到野外环境。牠们对于生态的影响是否可以控制？又应让疫区的人接受科学家“放蚊”的造法？详见另文：《【科技．未来】基因驱动用于野外 会不会失控？》。
上文节录自第119期《香港01》周报（2018年7月16日）《基因驱动技术：有望根除疟疾》。