男性不育症或有救？科学家发现“精子发育重要机制”

人类的精子与卵子负责为遗传物质的传递提供载体，然而精子形成过程中仍有许多谜题尚未破解。遗传突变和基因表达异常，更是导致男性不育的重要病因。
近日，中国科学院与上海交大的团队合作研究发现，RNA结合蛋白FXR1可通过液-液相分离激活小鼠后期精子细胞中mRNA的翻译，保障精子形成过程的正常进行。该成果近日于国际学术期刊《科学》（Science）发表。

法国人类遗传研究所Martine Simonelig教授在随刊配发的展望评论中指出，“该研究发现了生物分子凝集翻译激活的新功能，并进一步揭示了FXR1相分离能力对于小鼠精子发生的重要性。”

在精子细胞形变过程中，随着细胞核被逐步压缩，基因组的转录活动将逐渐降低直至完全停止。后期精子细胞发育所需基因需提前转录为信使核糖核酸（mRNA），然后以接近于“休眠”的翻译抑制状态储存起来，至特定发育阶段再被激活翻译，合成蛋白质发挥功能。但这些后期精子细胞中储存的mRNA如何被翻译激活，科学家们对其中的机制还知之甚少。

研究团队以小鼠为模式动物展开此项研究，发现一个RNA结合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达，并且大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。在生殖细胞中敲除Fxr1基因后，小鼠睾丸中与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白表达明显减少；小鼠则表现为无精、雄性不育。

进一步研究发现，精子细胞中FXR1与多个翻译相关因子存在相互作用，并在体内形成一种动态且可招募大量mRNA的液滴结构。

现有理论认为，此类液滴结构通常是某些生物大分子（如蛋白质或核酸）在细胞内达到一定浓度后，形成独立于周围环境的无膜亚细胞器结构，以执行特定生化反应或生物学过程，其形成过程称之为液液相分离，该现象普遍存在于真核生物细胞。随后，通过体外实验证明，FXR1具有显著的液液相分离能力。研究人员由此推测，FXR1可能通过液液相分离形成上述液滴结构，进而参与mRNA的翻译激活过程。

为了验证这一猜想，研究人员在体外培养细胞和体内精子细胞中分别测试了FXR1液滴形成能力与mRNA翻译活性的关系。

研究结果显示，破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。随后，研究人员利用CRISPR-Cas9结合半克隆技术，进一步将小鼠生殖细胞中的FXR1突变为无法形成液滴的FXR1变体，发现该小鼠生精细胞中mRNA的翻译活性明显降低，小鼠表现为无精、雄性不育。

研究人员指，此次研究揭示了小鼠后期精子细胞中由FXR1液液相分离介导的mRNA翻译激活新机制，有助于进一步认识复杂的精子发生过程，为男性不育诊断和治疗提供理论依据。